CCLE：癌细胞系组学数据资源

CCLE（Cancer Cell Line Encyclopedia，Broad 与 Novartis）对上千个癌细胞系做了系统的多组学表征。它本身不做扰动实验，而是提供「这些细胞系是什么样的」这一基础信息——正是有了 CCLE 的分子特征，DepMap 的依赖性数据才能被解释成「什么样的细胞依赖什么基因」。

数据类型

数据	覆盖	主要用途
RNA-seq 表达	约 1,400 细胞系	亚型分类、标志物、通路活性
全外显子 / 全基因组测序	约 1,700	突变、拷贝数
拷贝数变异	约 1,700	扩增缺失分析
DNA 甲基化	约 900	表观调控
蛋白组（RPPA / MS）	数百	蛋白水平验证
代谢组	约 900	代谢重编程
miRNA	约 950	调控网络
融合基因	约 1,000	驱动融合识别

代谢组数据是比较独特的一块：公开的大规模细胞系代谢组不多，做代谢靶点研究时价值明显。

与 DepMap 的关系

现在 CCLE 数据已整合进 DepMap 门户统一发布，两者共用细胞系标识（ACH-XXXXXX）。典型的分析范式是把两者对齐：

import pandas as pd

expr  = pd.read_csv("OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv", index_col=0)
dep   = pd.read_csv("CRISPRGeneEffect.csv", index_col=0)
model = pd.read_csv("Model.csv", index_col=0)

common = expr.index.intersection(dep.index)
expr, dep = expr.loc[common], dep.loc[common]
print(f"{len(common)} 个细胞系同时有表达与依赖性数据")

# 经典分析：表达量与自身依赖性的相关（癌基因成瘾特征）
import numpy as np
gene_e, gene_d = "ERBB2 (2064)", "ERBB2 (2064)"
mask = expr[gene_e].notna() & dep[gene_d].notna()
r = np.corrcoef(expr.loc[mask, gene_e], dep.loc[mask, gene_d])[0, 1]
print(f"ERBB2 表达 vs 依赖性 相关系数 = {r:.3f}")   # 负相关 = 高表达则强依赖

「表达越高、依赖越强」的负相关是癌基因成瘾（oncogene addiction）的典型特征——HER2 扩增的乳腺癌依赖 HER2，正是曲妥珠单抗有效的基础。用这个模式扫全基因组，可以系统地寻找类似的靶点机会。

分析要点

• 表达值的处理：官方提供 log2(TPM+1)。做相关分析前应过滤低表达基因（如在多数细胞系中 TPM < 1），否则噪声主导。
• 突变要区分类型：错义、无义、移码、剪接位点的功能后果不同。做关联分析时应区分「功能丧失」与「可能中性」的突变，而不是简单地二分为「突变/野生型」。
• 拷贝数与表达的耦合：拷贝数扩增通常伴随表达升高，两者高度相关。同时放进模型会有共线性问题。
• 谱系是最强的混杂因素：不同癌种的细胞系在几乎所有分子特征上都有系统差异。做关联分析必须控制谱系（作为协变量，或在谱系内分析），否则很容易把「这是血液肿瘤特征」误认为「这是某基因的效应」。
• 细胞系身份问题：历史上存在细胞系交叉污染与错误标识。用 STR 图谱核实关键细胞系的身份。

典型用途

• 解释依赖性：找出「什么分子特征预测对某基因的依赖」，这直接给出患者选择标志物。
• 选择实验模型：做体外验证时，根据分子特征挑选合适的细胞系——既要有携带目标特征的，也要有阴性对照。
• 验证靶点表达：确认靶点在目标癌种细胞系中确实表达。
• 训练预测模型：用组学特征预测药物响应（见 266《GDSC》）。
• 与患者数据对照：把细胞系特征与 TCGA（见 270《TCGA》）对比，评估细胞系对真实肿瘤的代表性。

局限

• 培养适应：细胞系经长期传代，已选择出适合培养的表型，与原发肿瘤有系统差异。
• 缺少微环境：无基质、免疫、血管成分，涉及这些机制的靶点无法研究。
• 癌种覆盖不均：常见癌种细胞系多，罕见癌种很少。
• 二维培养：与体内三维环境差异大，类器官等模型正在补充这一点。

延伸资源

• 依赖性数据：264《DepMap》；药敏：266《GDSC》、267《PRISM Repurposing》；
• 患者肿瘤数据：269《cBioPortal》、270《TCGA》。