cBioPortal：肿瘤基因组数据查询指南

cBioPortal 是癌症基因组数据的交互式查询平台，把 TCGA、MSK-IMPACT、ICGC 等数百个研究的数据整合到统一界面下。它的价值在于把「查一个基因在癌症中的改变情况」这件事从数天的数据处理变成几分钟的点击——对靶点评估阶段的快速调研极其高效。

能回答的问题

• 这个基因在各癌种中的突变频率是多少？
• 突变集中在哪些位点（热点突变）？
• 是扩增还是缺失为主？
• 携带该改变的患者预后如何？
• 该基因的改变与其他基因的改变是互斥还是共现？
• 表达水平与拷贝数、甲基化的关系？

关键功能

视图	用途
OncoPrint	矩阵图展示每个样本的改变类型，一眼看出模式
Lollipop plot	突变在蛋白序列上的分布，识别热点
Cancer Types Summary	跨癌种的改变频率对比
Mutual Exclusivity	基因改变的互斥/共现分析
Survival	按改变状态分组的生存曲线
Comparison	改变组 vs 未改变组的多维度对比
Plots	任意两个特征的散点关系

两个最有信息量的分析

• Lollipop 图看热点：突变是否集中在少数位点？热点突变通常是功能获得（癌基因），分散的失活突变通常是功能丧失（抑癌基因）。这个区分直接决定药物策略——癌基因用抑制剂，抑癌基因需要合成致死等间接策略。KRAS G12、BRAF V600、PIK3CA H1047 都是典型热点。
• 互斥性分析：两个基因的改变很少同时出现，通常意味着它们在同一通路上，改变其一已足够。这对理解通路结构和设计联合用药很有价值。反之，共现可能提示协同驱动。

API 与程序化访问

import requests
import pandas as pd

BASE = "https://www.cbioportal.org/api"

# 列出所有研究
studies = requests.get(f"{BASE}/studies").json()
print(f"共 {len(studies)} 个研究")

# 查某基因在某研究中的突变
r = requests.post(
    f"{BASE}/molecular-profiles/msk_impact_2017_mutations/mutations/fetch",
    json={"sampleListId": "msk_impact_2017_all",
          "entrezGeneIds": [3845]},          # KRAS
    params={"projection": "DETAILED"})
muts = pd.DataFrame(r.json())

# 统计热点
hotspots = muts["proteinChange"].value_counts()
print(hotspots.head(10))

# R 用户可用 cBioPortalData 包
# Python 也有 bravado 生成的 swagger 客户端

在靶点评估中的用法

• 确定适应症：靶点在哪些癌种中改变频率最高？这直接指向首选适应症。
• 估算患者群体规模：改变频率 × 该癌种发病率 = 潜在患者数，这是商业评估的基础输入。
• 识别耐药机制线索：治疗后样本中富集的改变，可能是耐药机制。
• 验证细胞系代表性：把 CCLE 细胞系（见 265《CCLE》）的改变谱与患者样本对比，确认所选模型是否有代表性。
• 预后关联：该改变是否与不良预后相关？这影响临床开发策略与终点设计。

分析要点

• 测序 panel 差异：不同研究用的测序范围不同——MSK-IMPACT 是几百个基因的靶向 panel，TCGA 是全外显子。跨研究比较突变频率时，必须确认该基因在两个 panel 中都被覆盖，否则「频率低」可能只是没测。
• 样本选择偏倚：MSK-IMPACT 等临床测序队列偏向晚期、经治患者，与 TCGA 的初治患者群体不可直接比较。
• VUS 比例高：多数错义突变的功能后果未知。把所有突变一视同仁会稀释信号，应结合 OncoKB 等功能注释区分驱动突变与乘客突变。
• 生存分析要谨慎：观察性数据的生存差异受大量混杂因素影响（分期、治疗、年龄），单变量分析的结论不能当因果。
• 拷贝数阈值：「扩增」的判定依赖算法阈值（如 GISTIC），不同研究的标准可能不同。

延伸资源

• 原始数据：270《TCGA》；细胞系对照：265《CCLE》、264《DepMap》；
• 变异注释：253《ClinVar》；靶点证据：249《Open Targets Platform》。