GWAS Catalog：遗传关联研究结果如何转化为靶点证据

GWAS Catalog（EMBL-EBI 与 NHGRI 维护）系统收录已发表的全基因组关联研究结果。它是最上游的原始数据源——Open Targets Genetics 等平台的分析都建立在它之上。需要追溯到原始关联、或做自定义分析时，就要直接用它。

数据结构

字段	含义
STUDY ACCESSION	研究编号（GCST 开头）
DISEASE/TRAIT	研究的性状或疾病
MAPPED_TRAIT	映射到 EFO 本体的标准术语
SNPS	关联变异（rsID）
CHR_ID / CHR_POS	染色体位置
P-VALUE	关联显著性
OR or BETA	效应量（比值比或回归系数）
RISK ALLELE FREQUENCY	风险等位基因频率
MAPPED_GENE	按位置映射的基因（仅供参考，见下文）
INITIAL SAMPLE SIZE	样本量与人群构成

取数

# 全量下载
wget https://www.ebi.ac.uk/gwas/api/search/downloads/full -O gwas_catalog.tsv

# REST API 按性状查询
curl "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/efoTraits/EFO_0001360/associations"

import pandas as pd

df = pd.read_csv("gwas_catalog.tsv", sep="\t", low_memory=False)

# 筛某疾病的全基因组显著关联
t2d = df[(df["MAPPED_TRAIT"].str.contains("type II diabetes", na=False)) &
         (df["P-VALUE"] < 5e-8)]                  # 标准显著性阈值

print(t2d[["SNPS", "MAPPED_GENE", "P-VALUE", "OR or BETA",
           "INITIAL SAMPLE SIZE"]].head(20))

5×10⁻⁸ 是全基因组显著性的标准阈值，来自对约 100 万个独立检验的 Bonferroni 校正。低于这个阈值的关联需谨慎对待（除非有独立重复验证）。

MAPPED_GENE 的陷阱

这一列是按基因组位置最近邻映射的结果，不是因果基因。前面提过，约 90% 的 GWAS 变异在非编码区，调控元件可以跨越很远作用。直接把 MAPPED_GENE 当靶点是这个领域最常见的错误。

正确的做法是走完整的链条：

• 1. 精细定位（fine-mapping）：在 LD 区块内确定最可能的因果变异及其可信集合。
• 2. 功能注释：变异落在什么调控元件上、在哪些组织中活跃。
• 3. QTL 共定位：该变异是否也是某基因的 eQTL/pQTL，且信号共定位。这是最有分量的一步。
• 4. 染色质互作：Hi-C 等数据显示的物理接触。
• 5. 功能验证：CRISPR 编辑该位点，看目标基因表达是否改变。

这条链条正是 Open Targets Genetics 的 L2G 打分（见 250《Open Targets Genetics》）在自动化做的事。除非要做自定义分析，直接用 L2G 结果比自己从 GWAS Catalog 推更可靠。

解读 GWAS 结果的几条纪律

• 效应量通常很小：常见变异的 OR 多在 1.05～1.3 之间。这说明该基因参与疾病过程，但不说明药物干预能有多大效果——药物的抑制强度远超一个常见变异的效应。
• 看样本量与人群：小样本研究的关联重复性差。同时注意人群构成，GWAS 严重偏向欧洲血统人群。
• 关注方向性：风险等位基因是增加还是降低基因功能？这决定了应该抑制还是激活该靶点。方向搞反的后果是致命的。
• 罕见变异更有价值：外显子组测序发现的功能丧失变异，效应量大、方向明确，对靶点验证的价值远高于常见变异关联。
• Summary statistics：越来越多研究提供完整的汇总统计量，做共定位和孟德尔随机化需要这个，而不只是显著位点列表。

延伸资源

• 整合分析平台：250《Open Targets Genetics》、249《Open Targets Platform》；
• 临床变异：253《ClinVar》；遗传病：254《OMIM》；
• 疾病-基因关联：251《DisGeNET》。