GDSC：药敏数据如何支持适应症选择

GDSC（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer，Sanger 研究所与麻省总医院）系统测定了约 1,000 个癌细胞系对数百种抗癌药物的敏感性。它回答的问题是：什么基因组特征预测对某个药物的响应？ 这既是生物标志物发现的基础，也是适应症选择的重要依据。

数据规模

数据集	细胞系	化合物	说明
GDSC1	约 987	约 320	较早批次，Syto60 染色
GDSC2	约 810	约 175	较新批次，CellTiter-Glo

GDSC1 与 GDSC2 使用不同的读出方法，数值不可直接混用。做分析时应选定一个批次，或做批次校正。这是使用中最常见的疏忽。

两个核心指标

• IC50（通常记为 LN_IC50）：半数抑制浓度的自然对数。反映药物的效价（potency）。
• AUC：剂量-响应曲线下面积，归一化到 0～1。综合反映效价与最大效应。

AUC 通常比 IC50 更稳健：当药物在测试浓度范围内没有达到 50% 抑制时，IC50 只能外推，误差很大；而 AUC 始终是可靠计算的。建模时优先用 AUC。

import pandas as pd

# 从 GDSC 网站下载
resp = pd.read_csv("GDSC2_fitted_dose_response.csv")
print(resp[["CELL_LINE_NAME", "DRUG_NAME", "LN_IC50", "AUC", "Z_SCORE"]].head())

# 透视成矩阵
mat = resp.pivot_table(index="CELL_LINE_NAME", columns="DRUG_NAME", values="AUC")
print(f"{mat.shape[0]} 细胞系 × {mat.shape[1]} 药物，缺失率 {mat.isna().mean().mean():.1%}")

生物标志物发现

from scipy import stats as sps
import numpy as np

def find_biomarker(drug, mutations_df, resp_matrix, min_n=8):
    """检验哪些突变与该药物的敏感性相关"""
    y = resp_matrix[drug].dropna()
    results = []
    for gene, mutated_lines in mutations_df.items():
        a = y[y.index.isin(mutated_lines)]
        b = y[~y.index.isin(mutated_lines)]
        if len(a) < min_n or len(b) < min_n:
            continue
        t, p = sps.ttest_ind(a, b, equal_var=False)
        results.append({"gene": gene, "n_mut": len(a),
                        "mean_mut": a.mean(), "mean_wt": b.mean(),
                        "effect": a.mean() - b.mean(), "pvalue": p})
    df = pd.DataFrame(results).sort_values("pvalue")
    # 多重检验校正必不可少
    from statsmodels.stats.multitest import multipletests
    df["fdr"] = multipletests(df["pvalue"], method="fdr_bh")[1]
    return df

hits = find_biomarker("Dabrafenib", mutations, mat)
print(hits.head(10))     # 预期 BRAF 突变显著相关

经典的验证性结果包括：BRAF V600E 突变 → 对 BRAF 抑制剂敏感、EGFR 突变 → 对 EGFR-TKI 敏感、BRCA 缺陷 → 对 PARP 抑制剂敏感。这些已知关系能被数据重现，是验证分析流程正确性的好方法——做新分析前先跑一遍这些阳性对照。

建模注意事项

• 谱系混杂：某些癌种整体对药物更敏感。不控制谱系，会把「这是黑色素瘤」误判成「这是某基因的效应」。务必把谱系作为协变量或做谱系内分析。
• 划分方式决定问题性质：与 DTI 类似，随机划分只是补全矩阵；真正有价值的是 cold cell（新细胞系）或 cold drug（新药）划分。
• 与 CTRP、PRISM 交叉验证：不同项目对同一药物-细胞系对的测定结果一致性并不总是很高。重要结论应在多个数据源中验证。
• 体外到体内的鸿沟：细胞系敏感性与患者响应之间存在巨大差距。GDSC 的结论是假设生成，不是临床预测。
• 浓度范围的限制：超出测试范围的 IC50 是外推值，不可靠。

与相关资源的分工

• GDSC：药物响应 + 生物标志物，化合物注释详细（含靶点、通路信息）。
• CTRP：另一个大规模药敏项目，可作交叉验证。
• PRISM（见 267《PRISM Repurposing》）：规模更大，覆盖大量非肿瘤药物，适合重定位。
• DepMap（见 264《DepMap》）：基因敲除依赖性，与药物敏感性互补——「敲除有效但药物无效」的差异本身就是有价值的信息，可能提示成药性问题或药物本身的局限。

延伸资源

• 细胞系组学：265《CCLE》；依赖性：264《DepMap》；
• 大规模重定位：267《PRISM Repurposing》；患者数据：270《TCGA》。